Резюме: Медь и сердечно-сосудистые заболевания

Резюме: Медь и сердечно-сосудистые заболевания

Медь

Содержание

Краткое содержание

Функция

Производство энергии

Образование соединительной ткани

Метаболизм железа

Функция центральной нервной системы

Биосинтез меланина

Антиоксидантные функции

Регуляция экспрессии генов

Взаимодействие питательных веществ

Дефицит меди

Биомаркеры статуса

Лица, находящиеся в группе риска

Приобретенный дефицит

Наследственный дефицит

Избыток меди

Унаследованная перегрузка медью

Другие генетические нарушения, связанные с переизбытком меди

RDA-

Профилактика болезни

Сердечно-сосудистые заболевания

Функция иммунной системы

Остеопороз

Нейродегенеративные заболевания

Неалкогольная жировая болезнь печени

Источники

Еда

Добавки

Безопасность

Токсичность

Взаимодействие с лекарственными средствами

Рекомендация LPI

Авторы и рецензенты

Рекомендации

испанский

Краткое содержание

Медь является важным кофактором для ферментов оксидазы, которые катализируют окислительно-восстановительные реакции в различных метаболических путях. Эти зависимые от меди ферменты, или купроэнзимы, участвуют, например, в производстве энергии (АТФ), метаболизме железа, образовании соединительной ткани и нейротрансмиссии.(Больше информации)

Диетическая недостаточность меди у людей описывается нечасто; однако истощение запасов меди может произойти из-за кишечных дефектов, высокого дополнительного потребления цинка или генетических заболеваний, таких как болезнь Менкеса. При болезни Менкеса кишечная абсорбция меди серьезно нарушается, что приводит к системному дефициту меди. Симптомы низкого содержания меди в организме включают анемию, аномалии костей и соединительной ткани, а также неврологическую дисфункцию.(Больше информации)

Оценка статуса меди у людей является сложной задачей, поскольку не существует точных биомаркеров для выявления умеренного или субклинического дефицита меди. Таким образом, разработка более точных и чувствительных биомаркеров статуса питания меди является критически важной областью будущих исследований.(Больше информации)

Дисбаланс меди у людей увеличивает риск деминерализации костей и остеопороза, жировой болезни печени, смертности от заболеваний печени, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний. При определенных патологических состояниях нарушение регуляции гомеостаза меди может быть не первичным результатом, а скорее вторичным по отношению к некоторому аспекту патогенеза заболевания.(Больше информации)

Точно оценить потребление меди с пищей сложно, поскольку содержание меди во многих продуктах точно не установлено. Однако субпродукты, моллюски, орехи, семена, крупы с пшеничными отрубями и цельнозерновые продукты признаны хорошими источниками диетической меди.(Больше информации)

Токсичность меди встречается редко, чаще всего она связана с болезнью Вильсона, редким врожденным нарушением метаболизма, которое вызывает перегрузку медью сначала в печени, а затем в других тканях, особенно в мозге. Токсические эффекты перегрузки медью при болезни Вильсона включают нарушение липидного обмена, а также повреждение митохондрий. Токсическое накопление меди также наблюдается при индийском детском циррозе и эндемическом тирольском инфантильном циррозе (или идиопатическом медном токсикозе). С этими последними расстройствами не было связано никаких причинных генетических дефектов, хотя была предложена повышенная восприимчивость к избытку меди.(Больше информации)

Медь (Cu) является важным микроэлементом для людей и других млекопитающих. В биологических системах медь легко переходит между одновалентной (Cu¹⁺) и медь (Cu²⁺) формы. Окислительно-восстановительные свойства меди лежат в основе ее важной роли в окислительно-восстановительных реакциях и в удалении свободных радикалов (1). Хотя считается, что Гиппократ прописывал соединения меди для лечения болезней еще в 400 году до нашей эры (2), ученые все еще открывают новую информацию о функциях меди в организме человека (3).

Функция

Медь имеет решающее значение для функционирования нескольких важнейших ферментов, известных как купроферменты, которые являются неотъемлемой частью различных метаболических путей (4, 5). Физиологические функции этих медь-зависимых ферментов и биохимические пути их функционирования (6, 7) описаны ниже.

Производство энергии

Медьзависимый фермент цитохромcОксидаза (CCO) играет важную роль в выработке клеточной энергии в митохондриях, катализируя восстановление молекулярного кислорода (O₂) в воду (H₂O), тем самым создавая электрический градиент, необходимый для производства АТФ (8). Редокс-активная медь, содержащаяся в ферментном комплексе CCO, необходима для реакций переноса электрона, которые имеют решающее значение для его функции.

Формирование соединительной ткани

Другой купроэнзим, лизилоксидаза (LOX), необходим для сшивания волокон коллагена и эластина, что необходимо для формирования прочной и гибкой соединительной ткани. Функция LOX имеет решающее значение для формирования костей и поддержания соединительной ткани в сердце и кровеносных сосудах (2).

Метаболизм железа

Мультимедные оксидазы (MCO) представляют собой медь-зависимые ферроксидазы, которые участвуют в гомеостазе железа. МКО окисляют двухвалентное железо (Fe²⁺) к железу (Fe³⁺) форма, которая позволяет связываться с трансферрином (основным переносчиком железа) в крови, тем самым обеспечивая транспортировку железа к местам утилизации (например, костному мозгу). К МСО относятся: (1) церулоплазмин (ЦП), который содержит 60%-95% меди плазмы; (2) мембраносвязанная форма CP (GPI-CP), экспрессируемая в мозге и других тканях; и (3) мембраносвязанные ферроксидазы гефестин (HEPH) и циклопен, которые функционируют в кишечнике и плаценте соответственно (9, 10). Нокаут CP (Cp^-/-) мыши накапливают избыточное печеночное железо, но имеют нормальный статус меди (11, 12). Аналогично, люди с ацерулоплазминемией, у которых отсутствует функциональный CP, демонстрируют перегрузку железом в печени, мозге и сетчатке, но не имеют наблюдаемых дефектов гомеостаза меди (13). Более того, усвоение пищевого железа и мобилизация железа из мест хранения (например, печени) нарушаются при дефиците меди, когда активность CP и HEPH снижается, что дополнительно подтверждает роль MCO в метаболизме железа (14).

Центральная нервная система

Несколько физиологических процессов в мозге и нервной системе, включая синтез нейротрансмиттеров и формирование и поддержание миелина, зависят от катализа, опосредованного купроэнзимами. Дофамин-гидроксилаза, например, катализирует превращение дофамина в нейротрансмиттер норадреналин (15). Кроме того, CCO требуется для биосинтеза фосфолипидов, которые являются критически важными структурными компонентами миелиновой оболочки (2).

Биосинтез меланина

Купроэнзим тирозиназа (TYR) требуется для биосинтеза меланина в меланоцитах, что имеет решающее значение для нормальной пигментации волос, кожи и глаз (2). Низкая активность TYR, скорее всего, объясняет ахромотрихию, наблюдаемую у лабораторных и сельскохозяйственных животных с дефицитом меди, а также депигментацию, отмеченную у пациентов с тяжелым дефицитом меди при болезни Менкеса.

Антиоксидант

Супероксиддисмутаза (СОД) действует как антиоксидант, катализируя превращение активных форм кислорода, таких как супероксид-анион (O^2-) и гидроксильный радикал (•OH) в перекись водорода (H₂O₂), которая впоследствии восстанавливается до воды другими антиоксидантными системами (16). Две формы СОД содержат медь: медно-цинковая СОД (СОД1), которая экспрессируется в большинстве клеток, включая эритроциты; и внеклеточная СОД (EcSOD), которая высоко экспрессируется в легких и обнаруживается в более низких концентрациях в плазме (2). Кроме того, как указано выше, церулоплазмин обладает антиоксидантными свойствами, связанными с метаболизмом железа. Ферроксидазная активность церулоплазмина может предотвращать образование двухвалентного железа (Fe²⁺) от участия в вредных реакциях, генерирующих свободные радикалы, посредством химии Фентона (16).

Регуляция экспрессии генов

Пути экспрессии генов, связанные с медью, по-видимому, в основном регулируются на уровне посттрансляции, в некоторых случаях через механизмы, связанные с транспортировкой белков, которые реагируют на внутриклеточные уровни меди (17). Цитозольная медь также может влиять на уровни экспрессии мРНК определенных генов дозозависимым образом (18-20), что подразумевает возможную транскрипционную регуляцию. Например, внутриклеточная медь может изменять окислительно-восстановительное состояние клеток и, таким образом, вызывать окислительный стресс, который может активировать пути передачи сигнала, которые увеличивают экспрессию генов, кодирующих белки, участвующие в детоксикации активных форм кислорода (21).

Взаимодействие питательных веществ

Железо

Адекватный уровень содержания меди в пище необходим для нормального метаболизма железа, а также для производства и функционирования эритроцитов. Истощение запасов меди приводит к анемии, похожей на дефицит железа, и железо накапливается в печени животных с дефицитом меди. Развитие анемии при дефиците меди может быть связано с низкой активностью CP, нарушением высвобождения железа из запасов в печени и снижением доставки железа в эритроидный костный мозг, что приводит к ограниченному железом эритропоэзу (см. Метаболизм железа) (2). Однако это может быть не вся история, как недавно предположил давний исследователь меди, доктор Джозеф Р. Прохаска (Университет Миннесоты, Дулут) (22). Истощение запасов меди также снижает активность CP у людей, что приводит к перегрузке печени железом и, таким образом, увеличивает риск окислительного повреждения и цирроза печени (14). Пероральное введение меди восстанавливает нормальные уровни CP в сыворотке и активность ферроксидазы плазмы, а также исправляет дефекты метаболизма железа у субъекта с дефицитом меди (23). Более того, младенцы, которых кормили смесью с высоким содержанием железа, усваивали меньше меди, чем младенцы, которых кормили смесью с низким содержанием железа, что позволяет предположить, что высокое потребление железа может мешать усвоению меди у младенцев (24). Это наблюдение также подтвердилось на крысах и мышах, у которых высокое содержание железа в рационе вызывало истощение меди, тем самым увеличивая потребность в меди (25, 26).

Цинк

Чрезмерное потребление добавок цинка в дозах 50 мг/день или более в течение длительных периодов времени может привести к истощению запасов меди. Механизм может быть связан с повышенным синтезом металлотионеина (МТ), внутриклеточного белка, связывающего цинк и медь. МТ имеет более сильное сродство к меди, чем к цинку, поэтому высокие уровни МТ, вызванные избытком цинка, могут захватывать медь внутри энтероцитов, ограничивая тем самым ее биодоступность. Однако этот постулат был поставлен под сомнение исследованиями, проведенными на мышах с дефицитом МТ, у которых высокий уровень энтерального цинка все еще снижал абсорбцию меди, что позволяет предположить, что высокий уровень цинка может блокировать переносчик меди (27). И наоборот, не было обнаружено влияния повышенного потребления меди на статус питания цинком (2, 24). Более того, прием цинка в дозе 10 мг/день в течение восьми недель восстановил нормальное соотношение меди/цинка в плазме у 65 пациентов, находящихся на длительном гемодиализе, у которых изначально наблюдался низкий уровень цинка в сыворотке и высокий уровень меди. Однако необходимо оценить, может ли улучшение статуса цинка и меди у пациентов, находящихся на гемодиализе, повлиять на клинические результаты (28).

Фруктоза

Доказательства взаимодействия меди и фруктозы получены в основном из исследований с использованием экспериментальных животных. Диеты с высоким содержанием фруктозы усугубили дефицит меди у самцов крыс, но не у свиней, чья желудочно-кишечная система анатомически и функционально больше похожа на человеческую. Кроме того, очень высокие уровни диетической фруктозы (20% от общего количества калорий) не привели к истощению меди у людей, что позволяет предположить, что потребление фруктозы не приводит к истощению меди на уровнях, соответствующих нормальному рациону (2, 24). Однако высокое потребление фруктозы и низкая доступность меди могут быть факторами риска функционального дефицита меди у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (29).

Витамин C

Хотя добавки витамина С вызывают дефицит меди у морских свинок (30), влияние добавок витамина С на статус питания меди у людей менее ясно. Два небольших исследования с участием здоровых молодых взрослых мужчин показали, что активность церулоплазминоксидазы может быть нарушена относительно высокими дозами дополнительного приема витамина С. В одном исследовании прием витамина С в дозе 1500 мг/день в течение двух месяцев привел к значительному снижению активности CP-оксидазы. (31). В другом исследовании прием 605 мг витамина С в день в течение трех недель приводил к снижению активности CP-оксидазы, хотя абсорбция меди не снижалась (32). Ни одно из этих исследований не выявило негативного влияния добавок витамина С на статус питания меди.

Дефицит

Клинически очевидный или явный дефицит меди в рационе встречается относительно редко. Уровни меди и CP в сыворотке могут падать до 30% от нормы в случаях тяжелого дефицита меди. Гипокупремия также наблюдается при генетических нарушениях метаболизма меди, включая болезнь Вильсона (БВ) и ацерулоплазминемию; однако ни одно из этих нарушений не было связано с низким потреблением меди в рационе. Одним из наиболее распространенных клинических признаков дефицита меди является анемия, которая не поддается лечению железом, но корректируется добавлением меди. Была выдвинута гипотеза, что эта анемия может быть результатом дефектной мобилизации железа из-за сниженной активности CP, однако у людей с наследственной ацерулоплазминемией не всегда развивается явная анемия (33). Более того, у свиней с дефицитом меди кишечное всасывание железа нарушено, но распределение железа между тканями/органами нормальное (34-36). Низкий уровень железа в сыворотке из-за сниженного всасывания является маловероятной причиной этой анемии, поскольку внутривенное введение железа не исправило ее. Альтернативный постулат заключается в том, что анемия, вызванная дефицитом меди, в основном вызвана нарушением выработки гемоглобина и пролиферации эритроцитов, а также сокращением продолжительности жизни эритроцитов. Таким образом, эти физиологические процессы, вероятно, требуют меди. Дефицит меди также может привести к нейтропении, которая может повысить восприимчивость к инфекции. Исследования по истощению меди показали, что низкий уровень меди может влиять на эритроидные и миелоидные клеточные линии, подтверждая роль меди в регуляции пролиферации и созревания клеток крови (37, 38). Очевидно, необходимы дополнительные исследования для дальнейшего определения механизмов, лежащих в основе анемии и нейтропении, вызванных дефицитом меди (4, 39). Кроме того, остеопороз и другие аномалии развития костей были описаны у младенцев и детей младшего возраста с дефицитом меди и низкой массой тела при рождении. Менее распространенные признаки дефицита меди могут включать нарушение роста, депигментацию и развитие неврологических патологий (2, 8).

Биомаркеры статуса меди

В настоящее время не существует чувствительного и специфического биомаркера для выявления дефицита меди у людей (5, 40-42). Концентрации меди в крови (43) и церулоплазмина снижаются при тяжелом дефиците меди (3, 6). Однако на оба этих параметра также влияют беременность, воспаление и инфекция (5), что ограничивает полезность этих анализов для оценки статуса меди в организме. Экспериментальная работа недавно выявила другие биомаркеры, связанные с медью, включая эритроцитарную медь Cu/Zn супероксиддисмутазу (SOD1) и шаперон меди для супероксиддисмутазы (44-46), но требуется дальнейшая экспериментальная проверка, включая клинические испытания на людях.

Лица, подверженные риску дефицита

В коровьем молоке относительно мало меди, и случаи дефицита меди были зарегистрированы у детей грудного возраста, которых кормили только смесью из коровьего молока (47). К другим людям с повышенным риском дефицита меди относятся недоношенные дети и дети с низкой массой тела при рождении; лица с тяжелыми ожогами (48) или длительной диареей, ускоряющими потерю меди; младенцы и дети, выздоравливающие от недоедания; и люди с синдромами мальабсорбции, включая глютеновую болезнь, болезнь Крона и синдром короткой кишки, возможно, вследствие хирургического удаления больших частей кишечника (48-50). Кроме того, операция желудочного шунтирования при морбидном ожирении значительно увеличивает риск истощения запасов меди (51-53). Лицам, получающим внутривенное полное парентеральное питание с недостатком меди, или лицам, соблюдающим определенные ограниченные диеты, также могут потребоваться добавки меди (и других микроэлементов) (2, 8). Более того, дефицит меди у детей грудного возраста с холестазом связан с длительным парентеральным питанием с недостатком меди (54). Сообщения о случаях заболевания показали, что пациенты с муковисцидозом также могут подвергаться повышенному риску дефицита меди (55, 56). И, наконец, чрезмерное потребление цинка было связано с вторичным дефицитом меди у людей, принимающих добавки цинка или использующих зубные кремы, обогащенные цинком (57-59).

Приобретенный дефицит меди

Дефицит меди нетипичен для населения в целом; однако недавно было высказано предположение, что дефицит меди может быть более распространенным, чем это признается в настоящее время, и что существуют (скрытые) патофизиологические связи между низким содержанием меди в питании и болезнью Альцгеймера, ишемической болезнью сердца (60), миелодиспластическим синдромом и постменопаузальным остеопорозом (61). Часть обоснования такого утверждения связана со сложностью клинической оценки содержания меди в организме человека, поэтому умеренный или даже тяжелый дефицит меди вряд ли будет обнаружен у лиц без заметных факторов риска (62). Твердое установление связей между низким содержанием меди и повышенным риском этих и, возможно, других хронических заболеваний требует дальнейшего эпидемиологического и клинического тестирования. Кроме того, недавно у взрослых был описан неврологический синдром, связанный с дефицитом меди (63). Симптомы включали демиелинизацию центральной нервной системы, полинейропатию, миелопатию и воспаление зрительного нерва. Этиология неизвестна, и факторы риска не установлены (см. Лица с риском дефицита). В отчетах о случаях заболевания предполагается, что в основе этого расстройства лежит нарушение всасывания меди, однако мутации в гене, кодирующем основной экспортер меди в кишечнике,АТП7А, не были обнаружены у пораженных пациентов (см. Наследственный дефицит меди) (64). Пероральный прием меди (2 мг/день) нормализовал концентрации меди и КП в сыворотке крови, а также стабилизировал состояние людей, страдающих этим заболеванием, и значительно улучшил качество их жизни. Однако оптимальная продолжительность и доза введения меди экспериментально не оценивались (63).

Наследственный дефицит меди

АТФаза, транспортирующая медь альфа, или АТФ7А, представляет собой двойную функцию Cu¹⁺-транспортирующая АТФаза, которая экспрессируется в большинстве типов клеток, за исключением, в частности, гепатоцитов. АТФ7А транспортирует медь из цитозоля втранс-Гольджи (TGN), где синтезируются купроэнзимы в секреторном пути, и экспортирует медь из клеток. Мутации вАТФ7А, которые лежат в основе болезни Менкеса (БМ), критически блокируют экспорт меди из энтероцитов и эндотелиальных клеток сосудов (65). Нарушение усвоения пищевой меди приводит к системному дефициту меди при БМ. Снижение экспрессии/активности купроэнзима вызвано низким содержанием внутриклеточной меди и дефектным транспортом меди в TGN. Накопление меди в микрососудистых эндотелиальных клетках в гематоэнцефалическом барьере снижает транспорт меди в мозг, что приводит к низкому содержанию меди в мозге и снижению активности купроэнзима в нейронах. Другие мутации вАТФ7Абыли связаны с менее тяжелым неврологическим расстройством дефицита меди, называемым синдромом затылочного рога (СЗР). Клинические признаки MD включают трудноизлечимые припадки, расстройства соединительной ткани, субдуральное кровоизлияние и аномалии волос (так называемые «курчавые волосы»). У пациентов с СЗР наблюдается мышечная гипотония и аномалии соединительной ткани, включая образование экзостозов на затылочных костях. Подкожные инъекции меди-гистидина улучшают связанные с медью метаболические функции у пациентов с СЗР и СЗР. Однако поступление меди в мозг остается ограниченным (обзор в 66). Кроме того, подходы генной терапии были недавно проверены в доклинической модели мыши с СЗР, с долгосрочными целями использования таких методов лечения у людей с этим заболеванием (67, 68). Недавно было описано еще одно наследственное расстройство дефицита меди у однояйцевых близнецов мужского пола, которые были гомозиготными по новому миссенс-варианту в гене, кодирующем транспортер меди 1 (CTR1) (69). Эта генетическая аберрация вызвала характерный аутосомно-рецессивный синдром инфантильных судорог и нейродегенерации, соответствующий глубокому дефициту меди в центральной нервной системе. Патология заболевания, скорее всего, была вызвана дефектным кишечным транспортом меди, что привело к тяжелому системному дефициту меди. Этот результат подтверждается экспериментальными лабораторными исследованиями, которые продемонстрировали, что специфическая для кишечника абляция (делеция) CTR1 значительно ухудшила усвоение пищевой меди у мышей (70).

Избыток меди

Унаследованная перегрузка медью

Пациенты с болезнью Вильсона (БВ) могут иметь повышенный риск токсикоза меди даже при потреблении меди в пределах нормы. БВ — это аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется дефектным распределением и хранением меди (71). Заболевание вызывается мутациями вАТП7Бген, который кодирует АТФазу, транспортирующую медь, которая в высокой степени экспрессируется в печени и мозге. Дисфункциональная ATP7B нарушает поток меди в этих органах. Недавний обзор дает хорошее резюме этого разрушительного заболевания человека (72). Распространенность WD составляет ~1:30,000 человек во всем мире (73), хотя сообщалось о гораздо более высоких показателях распространенности. Было высказано предположение, что различия в пенетрантности генетических вариантов, вызывающих заболевание, объясняют очевидное несоответствие между эпидемиологическими и генетическими исследованиями распространенности WD (74).

При болезни Вильсона редокс-активная медь накапливается в печени, мозге и роговице из-за нарушенной экскреции меди, опосредованной ATP7B, что увеличивает окислительный стресс, приводящий к возможному повреждению тканей и органов. У нелеченных пациентов с болезнью Вильсона, вероятно, разовьется повреждение печени, рак и в конечном итоге печеночная недостаточность, а также тяжелый гемолитический криз. Повышенное содержание меди в мозге может привести к неврологическим повреждениям, а накопление меди в глазу в так называемых кольцах Кайзера-Флейшера может привести к аномальным движениям глаз. Концентрация церулоплазмина в крови у пациентов с болезнью Вильсона обычно низкая, поскольку для его биосинтеза требуется печеночный ATP7B, а потери меди с мочой могут быть увеличены. Раннее вмешательство может предотвратить развитие некоторых из наиболее тяжелых патофизиологических исходов. Лечение болезни Вильсона включает добавки цинка, которые ослабляют энтеральную абсорбцию меди, и/или терапию хелатированием меди пеницилламином или триентином (75).

Другие генетические заболевания, связанные с перегрузкой медью.

Дополнительные патологии, связанные с нагрузкой медью в печени, включают индийский детский цирроз печени (ИКК) и идиопатический медный токсикоз (ИКТ). При ИКК наблюдаются значительная нагрузка медью в печени и прогрессирующая печеночная недостаточность (76). В отличие от болезни Вильсона, когда церулоплазмин низкий, при ИКК церулоплазмин нормальный или повышен. ICC, скорее всего, вызван непреднамеренным избыточным приемом меди, возможно, в результате использования покрытых медью контейнеров для хранения продуктов питания и напитков генетически предрасположенным человеком. Кажется вероятным, что неизвестный генетический дефект при ИКК связан с эффективностью выведения избытка меди с желчью, но это окончательно не установлено. Кроме того, около трети пациентов с ИКК имеют дефицит -1-антитрипсина, что ставит под сомнение первостепенную роль меди в исходах заболевания (77). ИКТ — еще одно заболевание, связанное с перегрузкой меди в печени, которое преимущественно поражает младенцев и детей. ИКТ демонстрирует аутосомно-рецессивное наследование, а неустановленная генетическая аберрация приводит к нарушению метаболизма меди, что приводит к повышенной восприимчивости к избытку меди. Пострадавшие люди подвергаются повышенному риску развития токсикоза печени, связанного с медью, из-за непреднамеренного потребления избыточного количества меди. Однако источник дополнительной меди остается неидентифицированным у многих пациентов с ИКТ, что, возможно, указывает на более сложный патогенез заболевания (78).

Рекомендуемая диетическая норма (RDA)

Для установления рекомендуемой суточной нормы меди использовались различные биоиндикаторы, включая концентрацию меди в плазме, активность церулоплазмина в сыворотке, активность супероксиддисмутазы в эритроцитах и ​​концентрацию меди в тромбоцитах (24). Однако неясно, являются ли они точными и чувствительными биомаркерами статуса питания меди (40). Кроме того, оценки концентрации меди в различных продуктах питания и источниках воды могут быть неточными и надежными (40, 62). Рекомендуемая суточная норма меди отражает результаты исследований истощения-восполнения запасов и основана на предотвращении дефицита (Таблица 1). Для младенцев в возрасте до одного года адекватное потребление (AI) было установлено из-за отсутствия экспериментальных данных для установления требования.

Профилактика болезни

Сердечно-сосудистые заболевания

Тяжелый дефицит меди приводит к кардиомиопатии у некоторых видов животных (79); однако эта патология отличается от атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, распространенного у людей (24). Результаты клинических исследований, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) у людей, противоречивы, возможно, потому, что статус меди у участников неопределен, учитывая отсутствие надежных биомаркеров статуса питания медью. Ионная медь является прооксидантом и может окислять липопротеины низкой плотности (ЛПНП) в пробирке. CP также может стимулировать окисление ЛПНП в лабораторных условиях (80). Таким образом, некоторые исследователи предположили, что избыток меди может увеличить риск развития атеросклероза, способствуя окислению ЛПНПв естественных условиях. Однако экспериментальных данных, подтверждающих эту возможность, мало. Более того, супероксиддисмутаза и церулоплазмин обладают известными антиоксидантными свойствами, что привело некоторых экспертов к предположению, что дефицит меди, а не ее избыток, увеличивает риск кардиомиопатии (81, 82). Результаты наблюдательных и интервенционных исследований, связывающих уровень содержания меди в питании с относительным риском сердечно-сосудистых заболеваний, обобщены ниже.

Наблюдательные исследования

Наблюдательные исследования связали повышенный уровень меди в сыворотке крови с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Например, в проспективном когортном исследовании изучались уровни меди в сыворотке крови у более чем 4500 мужчин и женщин в возрасте 30 лет и старше в США (83). В течение последующих 16 лет 151 участник умер от ишемической болезни сердца (ИБС). После поправки на другие факторы риска те, у кого уровень меди в сыворотке крови находился в двух верхних квартилях, имели значительно больший риск смерти от ИБС. Исследования «случай-контроль», проведенные в Европе, также дали аналогичные результаты. Например, когортное исследование с участием 2087 взрослых в Германии выявило связь между более высокими концентрациями меди в сыворотке и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда и инсульт (84). Другое исследование с участием 60 пациентов с хронической сердечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца показало, что сывороточная медь является предиктором краткосрочных результатов (85). Более высокий уровень меди в сыворотке также был связан с повышенным риском сердечной недостаточности в проспективном когортном исследовании с участием 1 человека866 среднего и старшего возраста в Финляндии (86). Другое проспективное когортное исследование с участием 4035 мужчин среднего возраста во Франции показало, что высокие уровни меди в сыворотке крови были в значительной степени связаны с 50% увеличением смертности от всех причин; однако в этом исследовании медь в сыворотке не была значимо связана со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (87). Сывороточная медь также была повышена у пациентов с ревматической болезнью сердца (88). В целом, эти исследования могут указывать на то, что высокий уровень меди в сыворотке отражает повышенное содержание меди в организме, что увеличивает окислительный стресс и ускоряет повреждение тканей/органов и развитие заболеваний. Однако важно отметить, что большая часть меди в сыворотке содержится в составе CP, до 90% в зависимости от вида, а оставшаяся, меньшая часть сывороточной меди связана с альбумином или 2-макроглобулином (89, 90). Сывороточный CP представляет собой белок-реагент острой фазы, уровень которого увеличивается до 50% в результате травмы или инфекции, а также во время хронических воспалительных состояний. Изменения циркулирующего ЦП связаны с пропорциональными изменениями уровня меди в сыворотке, независимо от статуса меди в организме. Таким образом, повышенный уровень меди в сыворотке у пациентов с ИБС может просто отражать повышенную выработку КП из-за воспаления, которое характерно для атеросклероза. В совокупности эти наблюдения вызывают обеспокоенность по поводу связи повышенного содержания меди в сыворотке с повышенным содержанием меди в тканях и развитием хронических заболеваний у людей (91).

В отличие от обсуждавшихся выше результатов наблюдений, связывающих высокие уровни меди в сыворотке с заболеваниями сердца, два аутопсийных исследования показали, что уровни меди в сердечной мышце на самом деле были ниже у пациентов, умерших от ИБС, чем у тех, кто умер от других причин (92). Кроме того, содержание меди в лейкоцитах положительно коррелирует со степенью проходимости коронарных артерий у пациентов с ИБС (93, 94). Кроме того, у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе наблюдались более низкие концентрации медь-зависимой внеклеточной супероксиддисмутазы, чем у пациентов без инфаркта миокарда (95). Таким образом, из-за отсутствия специфических надежных биомаркеров статуса питания меди неясно, связана ли медь с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Также важно отметить, что изменение метаболизма меди может быть симптомом сердечно-сосудистого заболевания, а не фактором, в первую очередь влияющим на его развитие.

Исследования, изучающие потребление меди с пищей, немногочисленны. В проспективном когортном исследовании в Японии, включавшем 58 646 участников, за которыми наблюдали в среднем в течение 19 лет, потребление меди с пищей, измеренное с помощью опросника по частоте приема пищи, не было связано со смертностью от ИБС (96). Тем не менее, это исследование связало более высокое потребление меди с повышенным риском смертности от инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний (96).

В частности, было высказано предположение, что повышенные концентрации меди в плазме могут быть связаны с высокими уровнями циркулирующего гомоцистеина у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями (97-99). Повышенный уровень гомоцистеина в крови может ускорить развитие поражений артериальной стенки и увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний (100); однако в настоящее время этот вопрос открыт для обсуждения (101). В животных моделях взаимодействие меди и гомоцистеина было связано с нарушением функции эндотелия сосудов (102, 103). Ограничение меди у экспериментальных животных снизило уровень гомоцистеина и снизило частоту атерогенных поражений (104, 105), но неизвестно, способствует ли дисбаланс меди возможному атерогенному эффекту гомоцистеина у людей (106).

Интервенционные исследования

Небольшие исследования у взрослых, лишенных диетической меди, зафиксировали неблагоприятные изменения уровня холестерина в крови, включая повышение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП и снижение концентрации холестерина ЛПВП (107), но эти результаты не были подтверждены в других исследованиях (108). Например, в одном недавнем исследовании прием меди в дозе 2–3 мг/день в течение 4–8 недель не привел к клинически значимым изменениям уровня холестерина в крови (81, 109, 110). Кроме того, прием меди в дозе 8 мг/день в течение шести месяцев не оказал влияния на уровень холестерина в крови (111). Однако интерпретация этих результатов является сложной задачей, поскольку статус участников по меди, по-видимому, не был четко определен. Дополнительные исследования не смогли связать повышенное потребление меди с повышенным окислительным стрессом. В многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании прием меди в дозе 3 или 6 мг/день в течение шести недель не приводил к повышению чувствительности ЛПНП к окислению медью (112). Более того, добавление 3 или 6 мг меди в день не увеличивало окислительное повреждение эритроцитов (113). В совокупности эти исследования показали, что потребление меди, в несколько раз превышающее рекомендуемую суточную норму, не увеличивает окислительный стресс, по крайней мере, согласно данным этих анализов в этих группах населения.

Резюме: Медь и сердечно-сосудистые заболевания

Хотя свободная медь и ЦП могут способствовать окислению ЛПНП в лабораторных условиях, имеется мало доказательств того, что высокое содержание меди в рационе увеличивает окислительный стресс в организме человека. Как указано выше, повышенные уровни меди в сыворотке связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, но значимость этих результатов неясна из-за сложной связи между сывороточной медью, ЦП и медиаторами воспаления. Таким образом, выяснение взаимосвязи между потреблением меди, пищевым статусом меди, уровнями ХП и риском сердечно-сосудистых заболеваний требует дальнейших исследований.

Функция иммунной системы

Известно, что медь играет несколько важных ролей в развитии и поддержании функции иммунной системы, включая врожденный и адаптивный иммунитет (обзор 114). Нейтропения является клиническим признаком дефицита меди у человека. Неблагоприятное воздействие недостаточного количества меди на функцию иммунной системы наиболее выражено у младенцев. Например, младенцы с болезнью Менкеса, генетическим заболеванием, вызванным дефицитом меди, страдают от частых и тяжелых инфекций (115, 116). Более того, в исследовании 11 детей, страдающих от недоедания, с признаками дефицита меди, способность лейкоцитов поглощать патогены значительно увеличилась после одного месяца приема добавок меди (117). Более того, у 11 мужчин, соблюдавших диету с низким содержанием меди (0,66 мг/день меди в течение 24 дней и 0,38 мг/день в течение еще 40 дней), наблюдалось нарушение пролиферативной реакции моноцитов вex vivoанализ иммунной пробы (118). Механистические исследования также подтверждают роль меди во врожденном иммунном ответе на бактериальные и вирусные инфекции (обзоры 119, 120). Таким образом, серьезный дефицит меди оказывает неблагоприятное воздействие на функцию иммунной системы; однако не установлено, ухудшает ли предельная недостаточность меди иммунитет у людей.

Остеопороз

Прогрессивное снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) обычно наблюдается у пожилых людей, что часто приводит к развитию остеопении (преостеопороза) и остеопороза. Женщины чаще страдают остеопорозом, чем мужчины (например, коэффициент распространенности составляет 5:1 у неиспаноязычных белых) (121), в первую очередь из-за постменопаузального снижения выработки эстрогена, который необходим для поддержания силы мышц, костей и соединительной ткани (122). Остеопороз связан с повышенным риском падений, переломов костей и смертности у лиц старше 65 лет (123).

Остеопороз был зарегистрирован у младенцев с тяжелым дефицитом меди (124, 125), но то, как истощение меди влияет на здоровье костей и соединительной ткани у взрослых, менее определенно. Одно недавнее исследование задокументировало резорбцию (разрушение) костей у 11 здоровых взрослых мужчин, потреблявших предельное количество меди в течение шести недель (0.7 мг/день) (126). Кроме того, добавление 3-6 мг/день меди в течение шести недель не оказало влияния на биохимические маркеры резорбции костей или формирования костей в двух исследованиях здоровых взрослых мужчин и женщин (127, 128). Влияние дефицита меди на целостность костей кажется вероятным, поскольку зависимый от меди фермент лизилоксидаза (LOX) необходим для созревания (сшивания) коллагена, ключевого элемента органической матрицы кости. У людей с предельным потреблением меди и менее эффективным усвоением меди, таких как пожилые люди, кажется правдоподобным, что активность LOX снижается, возможно, увеличивая риск эффектов на кости и соединительную ткань.